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研究内容

これまでの研究業績の概要

医薬品は人類の幸福に資するものであり, その化学合成には地球環境の向上も託されています。私達はグリーン化学の実現には分子触媒による新規反応性の獲得が鍵と考え, 一貫して, 触媒反応開発とその応用に従事してきました。   

プロトン移動型不斉骨格形成反応の開発

生体内では, 水を金属イオンに配位させて活性化することで水酸化物イオンを生成しています。私達はこの金属イオンと水の共同作業を参考に, Pd水和錯体およびヒドロキソ錯体が穏やかな酸・塩基触媒としてカルボニル化合物のαプロトンを引き抜き, キラルエノラートを触媒的に与えることを見出しました。

このエノラートを鍵中間体とし, 様々な新規骨格形成反応を開発しました。これらの反応は原子効率が高く, プロトン移動によりカルボニル化合物のC-H結合を直接変換できる点がすぐれています。また, エノラートとプロトン酸の共同作業という新しい反応機構を明らかにし, 高い評価を受けました(Angew. Chem.のハイライト欄)。更に, これらの知見を基に NiやCu触媒を開発し, それまで成功例のなかったα-ケトエステルの不斉共役付加反応を開発しました。本反応はすぐれた官能基許容性を示すため, 天然物のグラムスケールでの短工程合成が可能となっています。触媒は, アミンの共役付加反応や不斉共役還元反応にも有効であったため, Aldrich社から上市されています。

選択的フッ素化合物の合成研究

生体内はキラル環境であるためキラルフッ素化合物は医薬化学的に重要であり, その効率的合成法の開発が熱望されています。私達は上記のエノラートの化学を応用し, 不斉フッ素化分野に先鞭を付けました。

開発した不斉フッ素化反応は基質一般性が高く, 様々なフッ素化合物を高い光学純度で得ることに成功しました。本反応はアルコールを溶媒として用いる点が特徴であり, 実用性と環境調和性に優れ, 国内外で高い評価を受けています(Angew. Chem.のハイライト欄, 同誌VIP論文)。更に, 本研究はフッ素化だけでなく, Cu(I)を触媒とするトリフルオロメチル (CF3) 化反応やシンコナアルカロイドを触媒とする不斉ブロモラクトン化反応にも拡張してます。

顕著な生物活性を有する医薬品および天然物の合成研究

前述の触媒反応を鍵工程とする医薬品および天然物の効率的合成に成功しています(下図)。 天然物合成研究の更なる展開として, 遺伝子発現のOn/Offを制御するヒストンメチル化酵素の阻害活性を有する(+)-Chaetocin Aの初の全合成を達成しました。この知見を基に, ガン細胞で過剰発現しその増殖への関与が示唆されているヒストンメチル化酵素 G9a に対する構造活性相関研究を行い, 細胞毒性を軽減した選択的阻害剤の開発に成功しています。

ルイス酸-ルイス塩基複合型不斉触媒の創製

従来の分子触媒の活性中心はひとつであったため, 高い反応性と選択性を実現するには限界がありました。そこで, 酵素の活性中心で見られる二重活性化の概念を人工触媒に導入し, 効率的な不斉シアノ化反応を開発しました。

設計した触媒は, ルイス酸とルイス塩基 (P=O)を兼備した複合型触媒であり, ルイス酸が求電子剤(アルデヒド, ケトン, イミン)の位置固定を行うと同時にルイス塩基部位が求核剤であるシアノ化剤を活性化できます。特に, ケトンのシアノ化反応は, ケトンの低い反応性のため分子触媒だけでなく酵素を用いた場合でも全く成功例はありませんでしたが, 本複合型不斉触媒の適用により初めて可能となりました。

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研究に関する抱負と願望

私達の研究グループでは有機化学と触媒化学を柱とし, 以下の3つの課題に取り組みます。

1. 医薬品合成に資する反応開発と応用

グリーンな医薬品合成のためには, これまで開発したプロトン移動反応とフッ素化学の更なる飛躍が求められています。最近開発したNi触媒は, 第2の触媒反応と組み合わせてワンポット多成分反応とすれば, 医薬品に頻出する多置換へテロ環を一気に与える有用な手法となり得えます。

フッ素化学に関しては, 合成に多段階を要する含フッ素キラル合成素子の新規合成法を開発します。最近開発したトリフルオロメチル (CF3) 化や不斉ブロモラクトン化の成果を融合することで医薬品のリード化合物へと展開します。

2. 単純メチレンのC-H結合変換への挑戦

電子求引基で活性化されていない単純なCsp3-H結合の変換反応としてアルカンの付加反応は, これまでの有機化学の常識からは不可能です。従来の方法ではアルカンを予め有機金属化合物として活性化しなければなりません。この実現には, 新しい発想が必要となります。一方, 生体は安定なC-H結合を切断するために, グリーンな太陽光エネルギーを利用する電子移動や水素ラジカル移動を巧みに利用していています。私達は, そのような生物無機化学的な仕掛けを取り入れた触媒を設計し, 目的とするアルカンの直接的変換を実現できると考えています。

3. ペプチド加水分解触媒と生体機能制御への挑戦

化学的に安定なペプチド結合の穏和な条件下での操作は, 多くの化学者が求めています。フラスコ内での加水分解には過酷な条件が必要であるため, 室温, 中性にてアミド結合を切断できれば, 合成化学的に有用であります。私達は, これまで取り扱ってきた遷移金属ヒドロキソ錯体を加水分解触媒として機能させれば, 効率良い反応を開発できると考えています。グリーン化学開発の一環として水中で安定なヒドロキソ錯体に触媒活性を付与し, 高活性な触媒を見出していきます。

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